服务热线

13969107233
网站导航
主营产品:
新闻中心
当前位置:主页 > 新闻中心 >

合成盐酸芬戈莫德的工艺改进

时间:2020-11-04 13:49 点击次数:
 合成盐酸芬戈莫德的工艺改进
    秦银辉,陈国华,葛婷
    (中国药科大学药物化学系,江苏南京210009)
    摘要: 以溴苯为原料,经Wurtz 偶联反应、Friedel - Crafts 反应、烷基化反应等合成了免疫抑制剂盐酸芬戈莫德,总收率23. 6%,其结构经1H NMR,IR 和ESI-MS 确证。
    关键词: 芬戈莫德; 免疫抑制剂; 药物合成; 工艺改进
    中图分类号: R914. 5; O625.1  文献标识码: A
    盐酸芬戈莫德{2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐(1)}是一种新型免疫抑制剂,在体内被磷酸化后与淋巴细胞表面的鞘氨醇-1-磷酸受体结合,抑制淋巴细胞向淋巴组织外转移,进而抑制这些细胞影响中枢神经系统,从而达到免疫抑制的作用[1]。1 主要用于治疗多发性复发性硬化症,具有靶向性强、生物利用度好、副作用小等优点,是一种优良的免疫抑制剂,具有广阔的市场前景。
    关于1 的合成路线报道较多[2 - 6]。但现有方法存在收率较低[3],试剂昂贵,成本高,使用了致癌物质[5],不利于环境保护等不足。本文在文献[6]方法的基础上,对其进行工艺改进,旨在提高合成1 的总收率和改善合成条件,使其具有工业应用前景。以溴苯(2)为原料,经Wurtz 偶联反应得正辛基苯(3 ); 3 与氯乙酰氯经Friedel -Crafts 反应得2-氯-1-[( 4-正辛基苯基) 乙酮](4); 4 与乙酰氨基丙二酸二乙酯(DEAM) 缩合得2-乙酰氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)-2-氧代乙基]-1,3-丙二酸二乙酯(5); 5 经Et3 SiH/TiCl4还原得到2-乙酰氨基-2-[2-(4-正辛基苯基) 乙基]-1,3-丙二酸二乙酯(6); 6 经NaBH4 /CaCl2还原得2-乙酰氨基-2-[2-(4-正辛基苯基) 乙基]-1,3-丙二醇(7); 7 经氢氧化锂水解、成盐合成了1(Scheme 1),总收率23. 6%,其结构经1H NMR,IR 和ESI-MS 确证。
    1 实验部分
    1. 1 仪器与试剂
    RY-1 型熔点仪( 温度未校正);Bruker AV-300 MHz 型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS 为内标);Nicolet Impact 410 型红外光谱仪( KBr 压片);Agilent 1100 ESI-MS 型质谱仪;Water 1525型液相色谱仪。
     
    2,国药集团化学试剂有限公司;DEAM,上海景颜化工科技有限公司;三乙基硅烷,上海海曲化工有限公司;其余所用试剂均为工业级。
    1. 2 合成
    (1) 3 的合成
    在三口瓶中加入镁4. 0 g(164. 0 mmol) 和无水THF 20 mL,搅拌下加入2 23. 5 g ( 149. 1mmol) 的无水THF(80 mL) 溶液0. 5 mL ~ 1. 0mL,加热引发反应后滴加剩余的2 溶液,滴毕,回流反应1 h 制得格氏试剂A。
    在烧瓶中加入无水THF 160 mL,1-溴辛烷24 g(124. 3 mmol),氯化铜0. 64 g(3. 7 mmol) 和苯甲腈[7]1. 28 g(12. 4 mmol),搅拌下于- 5 ℃滴加格氏试剂A,滴毕,于50 ℃反应2 h。将反应液倒入冰盐酸中,减压蒸除THF,加入乙酸乙酯240mL,静置分层。水层用乙酸乙酯(2 × 40 mL) 萃取,合并有机层,用饱和食盐水(3 × 200 mL) 洗涤,无水硫酸钠干燥。浓缩,减压蒸馏,收集116℃ ~ 122 ℃ /0. 1 MPa 馏份得液体3 21. 0 g,收率89%; 1H NMR δ: 7. 32 ~ 7. 27 ( d,J = 6. 4Hz,2H,PhH),7. 21 ~ 7. 16 (m,3H,PhH),2. 64 ~ 2. 59( t,J = 7. 7 Hz,2H,a’-H),1. 65 ~1. 56(m,2H,b’-H),1. 32 ~ 1. 29(m,10H,c’ ~g’-H),0. 92 ~ 0. 83( t,J = 6. 6 Hz,3H,h’-H);EI-MS m/z: 190[M+ ]。
    (2) 4 的合成
    在反应瓶中加入三氯化铝15. 4 g (115. 7mmol)和二氯甲烷200 mL,搅拌使其溶解;于0 ℃下滴加氯乙酰氯14. 3 g(126. 2 mmol),滴毕,反应30 min。滴加3 20 g(105. 2 mmol),滴毕,于0 ℃反应1 h;于室温反应2 h。将反应液倒入冰盐酸中,静置分层。水层用二氯甲烷(2 × 50 mL) 萃取,合并有机相,用水(3 × 200 mL) 洗涤,无水硫酸钠干燥。浓缩后用石油醚重结晶得类白色固体4 22. 2 g,收率79%,m. p. 40 ℃ ~ 42 ℃; 1H NMRδ: 7. 91 ~7. 88(d,J = 9. 0 Hz,2H,ArH),7. 32 ~7. 27(d,J = 9. 0 Hz,2H,ArH),4. 73 ~ 4. 71(s,2H,ClCH2),2. 71 ~ 2. 66(m,2H,a’-H),1. 67 ~1. 62(m,2H,b’-H),1. 31 ~1. 28(m,10H,c’ ~ g’-H),0. 91 ~ 0. 87(t,J = 7. 2 Hz,3H,h’-H); ESIMSm/z: 289{[M + Na]+ }。
    (3) 5 的合成
    氮气保护下,在反应瓶中依次加入无水乙醇250 mL 和钠2. 6 g,搅拌至钠消失;加入DEAM32. 6 g(149. 9 mmol)和四丁基溴化铵(TBAB)1. 2g(3. 8 mmol),于60 ℃下反应45 min;滴加4 10. 0g(37. 5 mmol)的THF[8](30 mL)溶液,滴毕,于60℃反应3 h。减压浓缩,加入乙酸乙酯100 mL 和水100 mL,静置分层。水层用乙酸乙酯(2 × 50mL) 萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(3 ×100 mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。减压浓缩,残余物加石油醚(150 mL) 析出白色晶体DEAM,抽滤,滤饼干燥得DEAM( 回收);母液浓缩得棕色油状物5 13. 4 g,收率80%; 1H NMR δ: 7. 88 ~7. 85(d,J = 8. 1 Hz,2H,ArH),7. 26 ~ 7. 24(d,J =8. 1 Hz,2H,ArH),7. 12(s,1H,NH),4. 29 ~4. 22(m,6H,b-H,CH2 in Et),2. 67 ~ 2. 62( t,J = 7. 2 Hz,2H,a’-H),1. 96 ( s,3H,CH3 inAc),1. 60 ( m,2H,b’-H),1. 27 ~ 1. 21 ( m,16H,c’ ~ g’-H,CH3 in Et),0. 88 ~ 0. 84( t,J =6.9 Hz,3H,h’-H); ESI-MS m/z: 470{[M +Na]+ }。
    (4) 6 的合成
    冰浴冷却,在反应瓶中依次加入二氯甲烷100 mL,5 10. 0 g(22. 4 mmol)和三乙基硅烷9. 9g(85. 0 mmol),搅拌使其溶解; 滴加16. 1 g(85. 0 mmol) 的二氯甲烷(50 mL) 溶液,滴毕,于室温反应9 h。反应液倒入冰水100 g 中,静置分层。水层用二氯甲烷(2 × 20 mL) 萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(3 × 100 mL) 洗涤,无水硫酸钠干燥。减压浓缩后石油醚重结晶得白色固体6 7. 4 g,收率76%,m. p. 56 ℃ ~ 58 ℃(53℃[9]); 1H NMR δ: 7. 06 ~ 7. 05(m,4H,ArH),6. 75(s,1H,NH),4. 22 ~ 4. 16(m,4H,CH2 inEt),2. 68 ~ 2. 44(m,6H,a,a’,b-H),1. 97( s,3H,CH3 in Ac),1. 57 ~ 1. 21(m,18H,b’ ~ g’-H,CH3 in Et),0. 89 ~ 0. 85( t,J = 6. 3 Hz,3H,h’-H); ESI-MS m/z: 434{[M + H]+ }。
    (5) 7 的合成
    在反应瓶中加入6 10. 0 g(23. 1 mmol),无水氯化钙6. 4 g(57. 7 mmol)和75%乙醇50 mL,搅拌下于0 ℃ 分批加入4. 4 g (115. 4mmol),加毕,于室温反应10 h。用1 mol·L - 1 盐酸(7 mL)调至pH 7。过滤,滤液减压浓缩后加入乙酸乙酯100 mL 和水100 mL,静置分层。水层用乙酸乙酯(2 × 20 mL) 萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(3 × 40 mL) 洗涤,无水硫酸钠干燥。减压浓缩后用石油醚重结晶得白色固体75. 6 g,收率70%,m. p. 85 ℃ ~ 87 ℃(85 ℃ ~ 86℃[10]); 1H NMR δ: 7. 09 (m,4H,ArH),5. 93(s,1H,NH),4. 06 ( br s,2H,OH),3. 87 ( d,J = 11. 4 Hz,2H,CH2OH),3. 61 ( d,J = 11. 4Hz,2H,CH2OH),2. 63 ~2. 52(m,4H,a,a’-H),1. 97 ~1. 91(m,5H,CH3 in Ac,b-H),1. 61 ~ 1. 54(m,2H,b’-H),1. 31 ~ 1. 25(m,10H,c’ ~ g’-H),0. 90 ~0. 87(t,J =6. 7 Hz,3H,h’-H); ESI-MS m/z:350{[M +H]+ }。
    (6) 1 的合成
    在反应瓶中加入7 5. 6 g(16. 0 mmol)和甲醇30 mL,搅拌使其溶解;滴加氢氧化锂水合物1. 3 g(32. 1 mmol)的水溶液(10 mL),滴毕,回流反应5h。冷却至室温,静置,析出白色固体。抽滤,滤饼用水洗涤至中性,干燥后用30 mL 无水乙醇溶解;通入干燥的氯化氢气体至pH 1 ~ 2,继续反应1h。减压浓缩,残余物用混合溶剂[V( 甲醇) ∶ V(乙酸乙酯) = 1 ∶ 10]重结晶得白色固体1 4. 4 g,收率79%,纯度99. 8%(HPLC),m. p. 106 ℃ ~108 ℃ (107 ℃ ~ 108 ℃[11]); 1H NMR( DMSOd6) δ: 7. 94 ( br s,3H,NH +3),7. 08 ( s,4H,ArH),5. 39 ( br s,2H,OH),3. 51 ( s,4H,CH2OH),2. 59 ~ 2. 50(m,4H,a,a’-H),1. 78 ~1. 73 (m,2H,b-H),1. 56 ~ 1. 52 (m,2H,b’-H),1. 29 ~ 1. 23 (m,10H,c’ ~ g’-H),0. 87 ~0. 83(t,J = 6. 6 Hz,3H,h’-H); IR ν: 3 416,3 321,3 033,2 913,2 855,1 615,1 520,1 465,1 452,1 380,1 070,1 029,830,772,721 cm - 1;ESI-MS m/z: 344{[M + H]+ }。
    2 结果与讨论
    (1) 在2 与1-溴辛烷经Wurtz 偶联反应一步制得3。与文献[5]方法(Friedel - Crafts 反应和芳香酮还原反应)相比,不仅减少反应步骤,收率由61%[5]提高至89%,而且避免使用了苯、辛酰氯、氯化铝、三或水合肼等试剂,除低了成本,有利于保护环境;
    (2) 在4 的合成中,3 与乙酰氯的Friedel -Crafts 反应比与辛酰氯的Friedel - Crafts 反应更易进行,4 的收率由55%[3]提高至79%,且4 为固体,便于纯化;
    (3) 在5 的合成中,用少量THF 溶解4 后滴加至反应液中,添加了少量相转移催化剂TBAB 助溶,改善了4 在乙醇中的溶解度[6];用HPLC 监控反应进程,以80%的收率得到5,纯度大大提高,无需柱色谱分离。此步改进方法未见文献报道;
    (4) 在7 的合成中,和氯化钙还原体系比四氢铝锂和无水四氢呋喃还原体系[5 - 6]反应条件温和,更适合工业化生产。
    3 结论
    以溴苯为原料,经Wurtz 偶联反应、Friedel -Crafts 反应、烷基化反应、芳香酮还原、酯基还原、水解、成盐得新型免疫抑制剂盐酸芬戈莫德。工艺改进结果表明:改进路线具有成本低、污染小、性高、收率高等优点,更适合工业化生产。
    参考文献
    [1] Cohen J A,Barkhof F,Comi G,et al. Oral fingoli-mod or intramuscular  for relapsing multiplesclerosis[J]. The New England Journal of Medicine,2010,362(5):402 - 415.
    [2] 于刚,张庆文. 盐酸芬戈莫德合成路线图解[J]. 中国药物化学杂志,2013,23(4):331 - 336.
    [3] Srinivas K,Babu I,Krishna V,et al. Preparation offingolimod and its salts[P]. WO 2 012 146 980,2012.
    [4] Hirase S,Sasaki S,Yoneta M,et al. Processes forpreparing 2-amino malonic acid derivatives and 2-amino-1,3-propanediol derivatives,and intermediates forpreparing the same[P]. US 20 010 008 945,2001.
    [5] 郭长斌,蔡哲峰,冯君,等. 2-氨基-2-[2(4 正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2006,16(1):33 - 36.
    [6] 陈耀,王晓奎,胡春,等. 新型免疫抑制剂2-氨基-2-[2-( 4-正辛基苯基) 乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐(FTY720)的合成[J]. 中国药物化学杂志,2009,19(4):257 - 260.
    [7] Cahiez G,Gager O,Buendia J. New Insights into theCopper-Catalyzed Alkylation of Grignard and OrganolithiumReagents[J]. Synlett,2010,(2),299 - 303.
    [8] 韩伟娟,周婉琪,李志永,等. 丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途[P]. CN 102 260177,2011.
    [9] Durand P,Peralba P,Sierra F,et al. A new efficientsynthesis of the immunosuppressive agent FTY-720[J]. Synthesis,2000,(4):505 - 506.
    [10] 王玉成,季刚,辜顺林,等. 一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法[P]. CN 1 814583,2006.
    [11] Kiuchi M,Adachi K,Kohara T,et al. Synthesis andimmunosuppressive activity of 2-substituted 2-aminopropane-1,3-diols and 2-aminoethanols[J]. Journalof Medicinal Chemistry,2000,43(15):2946 - 2961.

Copyright © 2002-2040 济南新美康生物技术有限公司 版权所有  备案号:

地址一:济南市槐荫区(吴家堡/美里湖办事处)德迈国际信息产业园二期北区3号楼 地址二:浙江省金华市南苑西10-2-203 电话:13969107233 邮箱:375472709@qq.com

关注我们

服务热线

13969107233

扫一扫,关注我们